公元前605年春，尼布甲尼撒二世率军西进，攻取叙利亚。卡赫美什是西进叙利亚的必经之地，而埃及在这里驻有一支军队(其中一部分是希腊雇佣军)，并与亚述帝国的残余结盟。尼布甲尼撒二世的军队从南北两个方向夹击此城，战斗十分激烈。结果埃及驻防军被彻底歼灭，城市亦变为废墟。这一结果不仅为尼布甲尼撒二世打开了通往叙利亚的门户，而且实际上是把叙利亚巴勒斯坦交到了他的手中(卡赫美士战役)。
公元前604年8月，老国王那波帕那沙尔死去，正在叙利亚巩固胜利成果的尼布甲尼撒二世立即回到巴比伦继承了王位。
公元前601年，尼布甲尼撒二世率军向埃及边界推进，同埃及发生战斗，双方损失均很惨重。公元前598年初，他又远征阿拉伯，目的是要控制经过阿拉伯的队商道路。公元前595年12月-594年1月，巴比伦尼亚发生军队骚动。尼布甲尼撒二世残酷地镇压了骚动，巩固了自己的统治。密谋的参与者被送上以国王为首的军事法庭，他们被控背叛国家，破坏对国王的誓约而被判处死刑，其财产亦被没收。
公元前590年，埃及法老普萨美提克二世鼓动腓尼基与巴勒斯坦起来反对新巴比伦王国，以达到由埃及控制这一地区的目的。这些地区的一部分倒向了埃及。这时，米底同新巴比伦王国的联盟出现裂痕。为防米底入侵，尼布甲尼撒二世在西帕尔以北筑了一道长城，横越两河流域平原作为屏障。不过，由于米底另有强敌，因而与新巴比伦王国的矛盾未曾激化。
公元前587年，尼布甲尼撒二世再度进军巴勒斯坦，围困了耶路撒冷。埃及抛弃了倒向自己一边的谢德基亚。耶路撒冷被围一年后城破，城市遭到大肆抢劫和严重破坏，大部分居民被掳往巴比伦尼亚，史称"巴比伦之囚"。由此，新巴比伦王国在叙利亚巴勒斯坦的统治巩固了下来。
尼布甲尼撒二世虽将大部分精力用于对外征战，却未忽视国内建设。他注意发展经济，在尼普尔附近修建了一个巨大的水池，使很多河渠流往这里，在干旱时可调节水的分配。他注重巴比伦的城市建设，使该城成为一个重要的国际商业中心。城市有豪华的宫殿、著名的"宫中花园"、以及马尔都克神庙、伊丝塔尔女神神庙、巴比伦塔楼等著名建筑。在他统治时，巴比伦城修有两道围墙和一道护城河，城门装饰华丽，成为一个坚固的军事堡垒。
在尼布甲尼撒二世统治时期,王国处于极盛阶段。奴隶制经济有较大发展。奴隶广泛用于经济生活的各个领域。剥削奴隶的方式有新的变化,奴隶可代主人经商,可以租种主人或第三者的土地，甚至可以同自由民订立契约，但其人身隶属关系并未改变。神庙经济中大量使用奴隶，神庙奴隶(喜尔库)受到残酷的剥削和压迫。神庙拥有大量地产，并经营商业和手工业。大奴隶主阶级分为军事贵族和商人僧侣两大集团。僧侣集团势力强大，首都巴比伦城的马尔杜克神庙僧侣在诸城神庙中居领导地位，是新巴比伦王国政治生活中举足轻重的力量。代表军事贵族的那波帕拉萨和尼布甲尼撒二世均大量营造神庙，以争取神庙僧侣的支持。尼布甲尼撒二世建造的"空中花园"，后被誉为古代世界七大奇观之一。
公元前562年，强有力的尼布甲尼撒二世死后，新巴比伦王国的政局骤然恶化，在5年里换了三个国王。公元前561年即位的阿麦尔-马尔都克在军队的参予下于公元前561年被推翻;新上台的国王涅尔迦尔-沙尔-乌初尔又于公元前556年被赶下台;一个阿拉美亚人部落领袖的儿子那波尼德上台当了国王(公元前556-539年)。
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